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抗うつ剤の構造活性相関

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セロトニンは、中枢神経系の活動を調整するだけでなく、体全体にわたる多数の過程を調節する。今回、ヒトのセロトニン輸送体(SERT)について、最も広く処方されている2種の抗うつ剤と複合体を形成した状態のX線構造が解明された。

使われた薬剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の(S)-シタロプラムとパロキセチンである。

得られた構造から、抗うつ剤は輸送体タンパク質を細胞外に向けて開口したコンホメーションに固定し、セロトニンの結合部位への進入を直接遮断することが分かった。

また、これまで知られていなかったアロステリック部位が細胞外部の前庭中に見つかり、この部位へリガンドが結合すると中心部位からのリガンド解離が抑制されることが明らかにされ、SERTの抗うつ剤としての作用機構が確認され、将来の薬剤設計のための道筋が示された。

Nature 532, 7599
2016年4月21日

原著論文:
X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter
doi: 10.1038/nature17629

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