コハク酸は褐色脂肪組織に入り、代謝疾患で熱産生を高める

代謝疾患や肥満は、エネルギー摂取がエネルギー消費を慢性的に上回ると発症する。これらの疾患と戦う1つの方法は、非ふるえ熱産生を介して熱を生み出す褐色脂肪やベージュ脂肪を活性化してエネルギー消費を高めることである。

ベージュ脂肪組織や褐色脂肪組織（BAT）にはミトコンドリアが高密度に存在し、これらのミトコンドリアは脱共役タンパク質1（UCP1）を有する点で独特である。

UCP1はミトコンドリアの酸化的呼吸をATP産生から脱共役させて熱を生み出す。低温曝露はBATの細胞内脂質分解を引き起こし、UCP1を活性化する。

しかし、この経路を薬理学的標的とするのはこれまで困難だった。今回、E Chouchaniたちは、アドレナリン作動性カスケードとは独立した、低温曝露の際のUCP1活性化の新たな経路を明らかにしている。

この経路の主要分子はコハク酸で、主に筋肉から血中に放出される。コハク酸はBATだけに吸収され、ミトコンドリア内で迅速に代謝される。

ミトコンドリアによるコハク酸の酸化は、活性酸素種の産生を促進し、UCP1の活性化と熱産生を引き起こす。

食餌性肥満マウスにおいて、コハク酸を飲用水に添加すると、体重増加のロバストな抑制、ないし体重減少が起こり、耐糖能が改善した。

これらの効果は、全身のエネルギー消費の上昇を介している。従って、コハク酸の食餌への添加は、代謝疾患の有効な治療法となるかもしれない。

Nature560, 7716

doi: 10.1038/s41586-018-0353-2

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